长期暴露于香烟烟雾可能改变肺干细胞，使其更容易受到某些与癌症相关突变的影响。约翰斯·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的研究人员通过类器官实验——即组织的三维实验室模型——得出了这一结论。News-Medical报道，这些结果于10月5日发表在《美国国家科学院院刊》上。
六个月的烟雾暴露
科学家从小鼠正常肺组织中构建了类器官，并在六个月内使其暴露于香烟烟雾冷凝物——一种由烟雾中所含化学物质和颗粒组成的混合物。研究人员还在人类正常肺组织类器官中验证了关键的早期发现。
随着时间推移，细胞的表观遗传编程和基因活性发生了变化。研究人员尤其记录到DNA甲基化和染色质可及性的渐进变化——这两种机制调控基因激活。细胞获得了有利于肿瘤形成的癌前状态特征。与此同时，炎症和免疫信号通路，以及与程序性细胞死亡相关的基因（包括ZBP1）均受到抑制。
突变产生不同肿瘤
暴露六个月后，研究人员向类器官导入突变型KRAS，或关闭肿瘤抑制基因TP53，随后将这些细胞植入小鼠体内。只有经历烟雾暴露且具有上述一种遗传改变的类器官形成了肿瘤。烟雾冷凝物本身不会引发肿瘤，在未预先暴露于烟雾的对照类器官中引入这些改变同样不会形成肿瘤。
突变型KRAS主要导致出现具有肺腺癌特征的低分化肿瘤。TP53缺失则导致鳞状细胞癌。通过单细胞RNA测序，科学家将KRAS驱动的腺癌与源自细支气管肺泡干细胞的改变细胞状态联系起来，并将TP53缺陷的鳞状肿瘤与源自气道基底干细胞的状态联系起来。
在KRAS突变肿瘤中，ZBP1及与其相关的干扰素通路基因受到的抑制尤为明显。作者推测，细胞死亡保护机制的减弱可能有助于KRAS驱动的细胞存活。未来，所发现的改变细胞状态可能成为不同非小细胞肺癌亚型早期发展的分子标志物，但这需要进一步的实验验证。
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